生存總是跟殺殭屍有關:消除不死細胞有助保持年輕

消滅如殭屍般的衰老細胞,便能延緩生物早衰。圖為影集《iZombie》劇照。 

 

編譯|Mumu Dylan

 

  2000年,明尼蘇達州梅奧診所的范德爾森(Jan van Deursen)醫生觀察實驗室的轉基因鼠感到非常疑惑,因為牠們沒有如預期般長出腫瘤,而是經歷了一些奇怪的綜合病症。當時實驗鼠約三個月大,毛皮變得稀疏,眼睛則因白內障顯得呆滯無光。他花了好幾年的時間才知道,原來這些實驗鼠正在急速衰老,身體受制於一種詭異的細胞:它們既不會分裂,也不會死亡。

 

  這件事給了范德爾森和研究同事一個想法:是否可以將「殭屍」細胞消滅,以延緩生物早衰?答案確實如他們所想。在2011年的一項研究中,研究團隊發現消除衰老細胞(senescent cell),可預防許多因歲月造成的損害。

 

  這項發現帶動了一批相關研究跟進,過去七年中已經有數十個實驗證明,衰老細胞堆積在老化器官裡,而消除它們便能延緩,甚至預防某些疾病。清除實驗鼠體內的衰老細胞後,只需一年的時間就能讓牠們的毛皮密度和腎功能恢復健康,並改善肺部疾病及修復受損的軟骨。而2016年的研究表明,它似乎還能延長普通老鼠的預期壽命。

 

  約翰霍普金斯大學的生物醫學工程師珍妮佛‧埃利西芙(Jennifer Elisseeff)說:「單單只要消滅衰老細胞,便能刺激新的組織生長。」她指出,消除不死細胞讓身體組織啟動了自然修復機制。

 

  抗老化現象是研究衰老細胞過程中一項意料之外的轉折,它在五十多年前首次發現時,被描述為一種非分裂細胞。當一個細胞開始老化,它就會停止複製自己,並開始釋出幾百種蛋白質,準備展開不死之旅。衰老細胞看似殘生將盡,但其實它沒有完全死亡,只是不再像巔峰時期那樣分裂複製。

 

長久以來,科學家雖然覺得衰老細胞很奇怪,但對它們也沒有實際的研究方向。

 

  雖然大多數細胞會自然死亡,但所有可分裂的體細胞(非生殖細胞)都具有成為衰老細胞的能力。長久以來,科學家雖然覺得衰老細胞很奇怪,但對它們也沒有實際的研究方向。研究衰老細胞超過25年的巴塞隆納生物醫學研究所的曼紐爾‧塞拉諾(Manuel Serrano)說:「我們不確定它到底有沒有做什麼重要的事。」因為除了不會複製以外,衰老細胞仍具有新陳代謝的活性,通常也會繼續執行基本的細胞功能。到了21世紀的前幾年,科學家將衰老細胞簡單理解為「透過阻止受損細胞生長,來抑制腫瘤的一種機制」。

 

  不久後,科學家終於有了新發現,分子生物學家茱迪思‧坎皮西(Judith Campisi)稱之為衰老細胞的「陰暗面」。2008年,包括坎皮西在內的三個研究團隊發現,衰老細胞會分泌大量的分子(包括細胞激素、生長因子和蛋白酶)影響附近的細胞,並引起區域性的炎症。

 

  塞拉諾表示,在年輕健康的組織中,這些分泌物可能是恢復過程的一部分,受損細胞刺激附近組織的修復機制,發出讓免疫系統來消除它們的訊號;然而,某些時候,衰老細胞開始堆積並沒有被清除,進而導致骨關節炎、慢性炎症和動脈硬化等相關疾病,科學家至今仍不確定什麼時候、為什麼發生會這種情況。有部分研究認為,隨時間過去免疫系統就不再對它們產生反應。

 

  更令人頭疼的是,每個組織內的衰老細胞都略有不同。它們分泌不同的細胞激素、釋放不同的細胞外蛋白質,而且還使用不同策略來避免死亡。這種難以預測的變化使得檢測和辨識衰老細胞成為一項難題。坎皮西說:「衰老細胞沒有明確的定義。完全沒有,句點。」

 

  由於缺少共通點,科學家很難一次找出所有的衰老細胞。范德爾森提到,研究人員只能使用大量的標記物,不斷在各個組織內找尋它們,這種做法也讓研究工作變得繁重且昂貴。不過,要消滅難以捉摸的「殭屍」仍有一線希望:雖然它們很難被找到,但是卻容易被殺死。

 

要消滅難以捉摸的「殭屍」仍有一線希望:雖然它們很難被找到,但是卻容易被殺死。

 

  現在,許多生物科技和製藥公司都開始測試一種名為「摧毀衰老」(senolytics)的消除不死細胞藥物,希望能幫助人們返老還童,或至少預防或阻止年齡帶來的損傷。他們計劃在未來的兩年半內展開多項臨床試驗,治療骨關節炎、眼疾和肺病患者。

 

  曾參與2011年研究的梅奧診所老年醫學專家詹姆斯‧柯克蘭(James Kirkland)正謹慎地開始幾項小型的概念性驗證,針對幾種與年紀有關的疾病開立摧毀衰老藥物。他說:「我幾乎睡不著覺,因為即使藥物在實驗鼠身上看起來很有效,但許多時候放到人體上卻會失靈。」

 

  儘管有諸多挑戰(像是目前的藥物一次只能消除一種衰老細胞),但摧毀衰老藥還是具有相當的吸引力:例如衰老細胞只需定期清除(或許是一年一次),便能有效預防或延緩疾病發生;不用頻繁服藥的特性,也能減少藥物可能產生的副作用。

 

  而且不像癌症那麼麻煩,只要漏掉任何一個就可能產生新的腫瘤,組織內的衰老細胞沒有必要全部殺死,只需清除大部分就夠了。最後,藥物只會清除已經存在的衰老細胞,而不會阻止將來形成這樣的細胞,這也代表新形成的衰老細胞能夠繼續存在體內,發揮其原本的抑制腫瘤作用。

 

 

參考報導:Nature

 

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