為什麼女性更容易罹患自體免疫疾病?

新研究不僅揭示了胎盤本身的幾個謎團,而且還說明了它與癌症的潛在關聯。

 

  2008年,當住院醫師薩姆‧貝賈蒂(Sam Behjati)在醫院的婦產科病房進行日常巡視時,同事緊急把他拉進一間病房,他看見一名母親興高采烈地抱著一個很健康的新生兒。貝賈蒂非常驚訝,因為就在幾個月前,醫生才告知這名母親天大的壞消息:例行性的產前檢查——分析胎盤的樣本——顯示,她的胎兒有額外的13號染色體副本,這通常對新生兒來說是致命的。然而,產後檢查顯示,嬰兒擁有23對正常染色體,貝賈蒂說:「我走出病房時心想,這怎麼可能?」

 

  貝賈蒂看到的是「局限性胎盤鑲嵌現象」(CPM)案例,也就是胎盤的基因組與胎兒的基因組不符——由於胎盤和胎兒源自同一個受精卵,這是一個奇怪的現象。科學家知道「局限性胎盤鑲嵌現象」已經有幾十年,估計不到2%的妊娠會出現這種狀況。

 

  但根據貝賈蒂在《自然》(Nature)期刊發表的一項研究,人類胎盤通常是由不同的基因型組成,而這種奇怪的異質性其實可能是在保護胎兒免受基因傷害。這項發現不僅揭示了胎盤本身的幾個謎團,而且還說明了它與癌症的潛在關聯。

 

  這項研究描繪了迄今為止最清晰的胎盤基因組模樣——不同於貝賈蒂所見過的任何其他人類組織,他稱其為「人類基因組的狂野西部」。當科學家對來自37個胎盤的86個樣本的DNA進行測序時,發現每組細胞在基因上都不相同,而且充滿通常只會在兒童惡性癌症中才出現的基因突變。

 

  貝賈蒂解釋說:「每個胎盤都被組織成大塊的複製體,並且彼此相鄰。這就像許多不同腫瘤共同形成胎盤的鵝卵石圖形,非常令人震驚。」

 

在關鍵的前幾周,當單個基因缺陷就可能破壞妊娠時,胎盤也可能成為變異基因的「垃圾掩埋場」。

 

  這些發現進一步證實了胎盤是生物學上的奇特現象,甚至其起源也很特殊:胎盤被認為是在9000萬年前出現,當時一系列共生的反轉錄病毒侵入了古代哺乳動物的基因組,經過好幾代才形成了這個器官。劍橋大學生殖生物學家、該研究共同作者史蒂夫‧查諾克—瓊斯(Steve Charnock-Jones)說:「胎盤是一個奇怪的器官,因為母親投入了大量資源形成胎盤,最後又捨棄了它。」幾十年來,生物學家對於這種明顯浪費的安排一直很困惑:為什麼自然選擇會讓哺乳動物出現資源密集型的特徵,卻又如此低效率呢?

 

  為了嘗試回答這個問題,貝賈蒂和同事透過比較胎盤樣本中的突變模式與相應的臍帶樣本(從胎兒細胞發育而來),來追溯胎盤細胞「何時」與「在哪裡」產生。科學家發現,細胞分裂成胎兒與胎盤的時間比預期得早——在受精卵最初的幾次細胞分裂。未參與研究的南佛羅里達大學演化生物學家德里克‧懷德曼(Derek Wildman)解釋說,這些發現表明,懷孕初期的胎盤有自己的發展過程,而且不同於胎兒發展的路線。

 

  但在關鍵的前幾周,當單個基因缺陷就可能破壞妊娠時,胎盤也可能成為變異基因的「垃圾掩埋場」。貝賈蒂認為,在初期發育過程中,當一些分裂細胞隨機發生基因突變時,它們可能發生在胎盤而非胎兒。他的團隊發現了這個理論的證據:在一次活體組織檢查中,科學家觀察到帶有3個10號染色體副本的胎盤細胞——兩個來自母親,一個來自父親。但胎盤與胎兒的其他細胞都有兩個染色體副本(均來自母親),這表明錯誤始於受精卵,但後來被修正了。

 

  胎盤的修補程序繼續攜帶這些初期突變,而胎兒依然不會受到基因傷害。懷德曼假設,這對胎盤來說並不是問題,因為「它不受成功生產後器官必須要能活85年的限制」。由於固有的短暫性質,胎盤可能不具有跟其他人類細胞相同的基因檢查與平衡機制。

 

  貝賈蒂指出,對這些突變的另一種可能解釋是,在人類懷孕的前16周,胎盤的生長速度必須超過胎兒的生長速度,因此,當胎盤在子宮內膨脹時,積累這些突變可能很值得,正如貝賈蒂所說,它「長得快,死得早」。

 

雖然胎盤和癌症都具有侵入性,但兩者有一個關鍵差異:胎盤通常知道什麼時候該停止生長。

 

  英屬哥倫比亞大學研究人類早期發育的醫學遺傳學家溫蒂‧羅賓森(Wendy Robinson)表示,這是一個有趣的理論,但她不同意「胎盤只是胎兒的基因垃圾桶」的觀點。她說:「細胞分裂在懷孕初期非常迅速,可能會對跟不上的細胞採取硬性選擇,所以只有好的細胞才能幫助胎兒。因此,這並不是說把不好的細胞轉移到胎盤,而是在選擇嬰兒體內較優質的細胞,拋棄其他不好的部分。」

 

  懷德曼指出,無論胎盤的作用為何,新發現的異質性強調了胎盤能夠躲避母體免疫系統的檢測與破壞,這件事非常神奇。科學家早就注意到癌症與胎盤之間的相似之處——它們如何避開免疫系統、它們的入侵策略,以及它們細胞DNA上指導著基因活動的化學標記。羅賓森表示,兩者的行為很相似:為了成功懷孕,胎盤必須侵入母體的子宮內膜,利用母體的血液供應並創造自己的血管網路——而所有癌細胞也都是這麼做的。

 

  匹茲堡瑪姬婦女研究所的胎盤遺傳學研究中心主任約爾‧薩多夫斯基(Yoel Sadovsky)說:「研究癌症的人應該會對這項研究非常感興趣,因為這可能表明,兒童癌症與胎盤具有相同的原始物質,允許異常細胞繁殖,但無法在正常的胚胎組織中繁殖。」

 

  雖然胎盤和癌症都具有侵入性,但兩者有一個關鍵差異:胎盤通常知道什麼時候該停止生長(如果胎盤繼續侵入子宮肌肉或膀胱等附近器官,就會發生極為罕見的「植入性胎盤」)。查諾克—瓊斯說,雖然胎兒的生長在懷孕末期迅速加速,但胎盤最劇烈的生長發生在懷孕初期,而如果胎盤在懷孕末期繼續發揮腫瘤的作用,從胎兒身上吸取寶貴的資源,這將會是一個大問題。

 

 

原文出處:Quanta

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