基因編輯真能修復人類胚胎的基因突變嗎?

人類真能修復胚胎的基因突變嗎? 

 

  2017年,奧勒岡健康與科學大學生殖生物學家舒哈拉特‧米塔利波夫(Shoukhrat Mitalipov)領導的研究團隊在《自然》(Nature)期刊發表一篇研究論文,聲稱他們利用CRISPR基因編輯技術成功修復了人類胚胎中的致病基因突變,研究發表後隨即引起轟動和備受爭論。批評者認為,該研究提出的證據說服力不足,從生物學角度來看可信度也不高。這項研究讓基因編輯能否修復人類胚胎以預防遺傳疾病的話題持續增溫。

 

  時隔一年之後,米塔利波夫的研究團隊發表新數據來支持他們的理論,也再度引來兩篇投書批判米塔利波夫的實驗結果。米塔利波夫的研究團隊並非第一個嘗試修正人類胚胎中致病基因突變的研究團隊。2015年,中國科學家首先跨越了這道障礙。不過目前看來米塔利波夫的成果似乎最有前景。無論接下來如何進展,人類是否能修復胚胎基因突變的話題勢必會持續爭論下去,直到某個研究獨立重複出相同的結果。但是,在基因修復受到嚴格管制或非法的限制之下,這並非易事。

 

米塔利波夫的研究團隊對早期胚胎進行基因修復。

 

  米塔利波夫團隊採用一名攜帶遺傳性心臟疾病「肥厚性心肌症」基因的男性精子與健康的捐贈卵子結合,從而創造出人類胚胎。由於人類的每個基因會攜帶兩邊的基因複本,因此科學家創造的58個胚胎中大約有一半胚胎會攜帶突變的基因複本,研究目標是透過CRISPR-Cas9基因編輯技術尋找和修復所有突變的基因複本。

 

  修復後的基因檢測顯示,在這58個編輯過的胚胎中,有42個胚胎具備正常的兩個目標基因複本,即沒有攜帶名為MYBPC3的突變基因。如果沒有進行基因編輯,這個數目將遠遠超過預期。其中,只有一個修復的胚胎包含了編輯過與未編輯過的細胞——這種現象被稱為嵌合現象,至今仍是困擾人類胚胎編輯研究的問題。

 

  在他們的實驗中,研究團隊提供正常的MYBPC3人造基因複本,作為CRISPR修復突變基因時的範本。令人驚訝的是根據研究團隊的說法,來自精子的突變基因竟能夠被卵子基因組中健康的MYBPC3所修正。這種透過卵子細胞基因組進行修正的過程尚不明確,在基因編輯實驗也很少發生。

 

  因此,許多批評者懷疑此說法的合理性和真實性,並對實驗結果提出不同的可能解釋。

 

許多批評者懷疑實驗結果的合理性和真實性,並提出不同的可能解釋。

 

  英國巴斯大學的胚胎學家托尼‧佩里(Tony Perry)表明,早期胚胎的結構讓卵子基因組不太可能成為修復精子突變基因的範本。在受精後最初的發育階段,卵子和精子的遺傳物質在胚胎中分屬遙遠的不同區域,他說:「從細胞學角度來說,基因組相隔的距離有如星系之間那麼遙遠。」佩里在實驗鼠胚胎進行的研究顯示,CRISPR基因編輯技術在胚胎中作用非常迅速,因此卵子基因組不太可能在這麼早期就進行修正。

 

  紐約史隆凱特琳癌症研究中心的發育生物學家瑪麗亞‧賈辛(Maria Jasin)和哥倫比亞大學的幹細胞生物學家迪特‧埃格利(Dieter Egli)發表的評論也表達跟佩里相同的疑慮。賈辛、埃格利和其他批評者認為,另一種可能是CRISPR刪除了精子基因組中的MYBPC3及其周邊基因物質,而非真正修復了基因。當遺失的DNA序列夠大時,研究團隊對胚胎的基因檢測就只能發現卵子中的健康MYBPC3。也就是說,研究團隊可能以為精子的基因複本被卵子修正,但實際上是遺失所以檢測不到。

 

  澳洲阿德萊德大學的發育遺傳學家保羅‧湯瑪斯(Paul Thomas)領導的研究團隊也表示,當他們的團隊用CRISPR編輯實驗鼠胚胎時,遺失的情況偶爾也會發生,這與不久前有關CRISPR應用在人類胚胎幹細胞上的發現相呼應。

 

無論接下來如何進展,人類是否能修復胚胎基因突變的話題勢必會持續爭論下去,直到某個研究獨立重複出相同的結果。

 

  米塔利波夫反駁指出,研究團隊嘗試在MYBPC3周邊尋找遺失情形,但在一定範圍內並沒有發現刪除的跡象。他們提供更多新數據以證明編輯過的胚胎攜帶了卵子基因組的兩個基因複本,並初步證明CRISPR也可能在初期胚胎的後期發育階段起作用,以此解釋卵子基因組如何提供範本修正的問題。米塔利波夫補充說,在進一步尚未發表的實驗中,團隊已經修復了造成肥厚性心肌症的不同突變基因,在這些實驗中健康的卵子基因複本再次進行了基因修復的情形。

 

  湯瑪斯認為,米塔利波夫的研究團隊還沒有完全解決關於大量刪除的問題。他認為,只有當其他科學家也能成功在人類胚胎上進行基因修復時,這些問題才得以解決。湯瑪斯說:「這可能還需要一些時間,因為基因修復的實驗在許多地區仍受到嚴格管制或不被允許。」

 

  米塔利波夫希望結果能被複製。他預測說:「人們將會一次又一次看見人類胚胎的修復成果。」他還提到今年初發表的另一項研究預印本也使用CRISPR技術在實驗鼠胚胎中進行基因修復,而且與米塔利波夫團隊在人類胚胎上使用的方法大致相同。

 

 

參考報導:Nature

 

圖片出處:yourgenome@flickr

 

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